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Entre os possíveis responsáveis pela origem e disseminação da praga, os preferidos eram os judeus, que conseqüentemente foram perseguidos e massacrados, principalmente na Alemanha. Em 1348, Filipe VI pediu à faculdade de medicina da Universidade de Paris um relatório sobre a moléstia que parecia ameaçar a sobrevivência da humanidade. Os doutores da universidade reuniram provas cuidadosas que atribuíam a doença a uma tríplice conjunção de Saturno, Júpiter e Marte no 40⁰ grau de Aquário, ocorrida em 20 de março de 1345. Para garantir sua reputação, terminaram o relatório afirmando que apesar disto ainda deveria haver alguns outros motivos, que no entanto "estariam ocultos até mesmo dos intelectos mais altamente formados". Desta forma, o veredito dos mestres de Paris passou a ser a versão oficial, sendo aceito em toda a parte como a resposta científica, pelo menos para aqueles que sabiam ler ou fingiam compreender a "ciência" que teria levado àquela solução. Por outro lado, para os pobres e ignorantes a resposta era mais simples e direta, consistindo tão somente no castigo provocado pela ira de Deus diante dos pecados cometidos pelo homem.

Quanto ao local de origem da epidemia, de início apontava-se a China. Entretanto, hoje em dia acredita-se ela tenha começado em algum lugar da Ásia Central, e entrado no continente europeu pela rota das caravanas. A origem chinesa era uma idéia errônea do século XIV, baseada em notícias defasadas de uma grande mortandade na China ocorrida por  volta de 1330, que teria sido provocada pela seca e pela fome. A figura abaixo mostra o avanço da peste ao propagar-se pela Europa a partir do leste.

Como podemos ver pelo mapa acima, a peste provocava mortandade numa área durante quatro a seis meses, e depois decrescia, exceto nas grandes cidades, onde o acúmulo de população a tornava endêmica. Em algumas cidades, como Siena, mais da metade dos habitantes morreu de peste. Algumas regiões, misteriosamente, escaparam praticamente incólumes, como Béarn, na França, ou o noroeste da Europa.

Diante do avanço inexorável da praga, a solução mais comum era a fuga. Grandes parcelas da população migraram para o campo, tentando escapar do ambiente insalubre das cidades. A peste era o tipo de calamidade que não inspirava solidariedade. O fato de ser asquerosa e mortal não aproximava as pessoas num sofrimento mútuo,  mas apenas aumentava seu desejo de escapar da mesma sorte. Desse modo, a fuga era generalizada. Fugiam os magistrados e notários, que se recusavam a fazer o testamento dos agonizantes, fugiam os padres, em pânico diante da perspectiva de ouvir as confissões dos moribundos, e fugiam os médicos, o que só piorava o quadro geral. Para muitos, o fim do mundo era tido como certo, o que os levava a procurar o esquecimento no prazer sem freios, como cita Boccaccio no Decamerone "dia e noite, iam de uma taverna para outra, bebendo e farreando desenfreadamente".

Os médicos receitavam poções tão exóticas quanto ineficientes, que incluíam, entre outras, o melaço de dez anos, picadinho de serpente, pílulas de galhos de gamo triturados, mirra, açafrão e até pó de ouro. Os tratamentos mais comuns eram as sangrias, o lancetamento ou cauterização dos bubões, a purga com laxantes ou a aplicação de emplastros quentes. Receitava-se ainda compostos feitos com especiarias raras e pérolas ou esmeraldas trituradas, numa clara demonstração que já naquela época alguns pacientes estimavam o valor terapêutico da remédio pelo seu custo. Os médicos aconselhavam ainda que o chão fosse varrido freqüentemente e salpicado de água. As mãos, boca e narinas deveriam ser lavadas com vinagre e água de rosas. Eram recomendadas dietas leves, abstinência de excitação e irritação, exercícios moderados e a maior distância possível de pântanos e outras fontes de ar viciado. Havia a curiosa crença de que os zeladores de latrinas estavam imunizados, o que levava muitas pessoas a visitar estes estabelecimentos públicos, supondo eficazes seus maus odores.