O mistério foi desfeito com a descoberta de que a Bcl-2 impede a morte celular, o que também leva, como a divisão descontrolada, ao acúmulo de células anormais e, com isso, ao câncer. Outros estudos mostraram que o efeito protetor da Bcl-2 é geral, evitando a apoptose em diversos tipos de célula, tanto de modo direto (bloqueando complexos de caspases) quanto indireto (impedindo a liberação para o citoplasma de componentes da mitocôndria, capazes de ativar a caspase 3). O excesso de Bcl-2, embora não seja suficiente para causar câncer, favorece a ação de outros oncogenes.

Certas células normais produzem níveis relativamente altos de Bcl-2. Acredita-se que isso preserva células cuja morte seria devastadora para o organismo. O excesso de proteção, porém, tem um preço: quando se tornam cancerosas, elas costumam gerar tumores mais agressivos, já que resistem mais à morte programada. Isso parece ocorrer com os melanócitos. Tais células, produtoras do pigmento melanina, que escurece a pele e ajuda a evitar a absorção de doses letais de luz solar, precisam ser protegidas porque sua morte precoce ameaçaria outras células da pele. Mas por causa dessa resistência à apoptose, os melanócitos, se há algum dano nos genes, geram tumores (melanomas) mais agressivos e que se espalham rapidamente.

Outro gene envolvido na apoptose também foi detectado em estudos de tumores. O câncer surge quando células recém-formadas apresentam mutações simultâneas em genes que controlam o crescimento e a sobrevivência. Esses "defeitos", se pouco extensos, podem ser "corrigidos" por enzimas especializadas. Em geral, se a mutação é irreparável, ocorre o suicídio celular (segundo o princípio "melhor morta que errada"). O processo é comandado por um gene, presente em células normais, que codifica a proteína p53 (o nome refere-se à massa da molécula: 53 quilodáltons). Ao contrário do gene Bcl-2, o p53 desencadeia a apoptose. Células mutantes, sem esse gene, não sofrem apoptose. Elas vivem mais tempo, acumulam mais mutações e multiplicam-se sem controle, gerando tumores. Por impedir isso, protegendo o organismo do câncer, o p53 foi chamado de gene supressor de tumores.

Outros estudos mostraram que o gene p53 está alterado com maior freqüência nos portadores de câncer do que nas pessoas sadias. Em mais da metade de todos os tumores sólidos (incluindo os de pulmão, intestino grosso e mama) as duas cópias desse gene foram eliminadas ou alteradas — portanto, não codificam a proteína p53 ou levam a formas não-funcionais da mesma.

O estudo da apoptose e do câncer está começando a esclarecer por que muitos tumores resistem à radioterapia e à quimioterapia. Pensava-se que tais terapias destruíam o tumor por necrose, mas agora sabe-se que as células morrem em geral por apoptose. O que parece ocorrer é que tanto a radiação quanto as drogas danificam o ADN das células cancerosas, ativando o gene p53 e levando ao suicídio celular. Mas células cancerosas sem a p53 ou com altos níveis de Bcl-2 não morrem, tornando inúteis essas terapias. Há poucos anos também foi constatado que algumas dessas terapias ativam proteínas que estimulam a transcrição de "genes protetores".

Hoje, está sendo explorada a possibilidade de usar terapias genéticas para evitar a resistência das células cancerosas à apoptose. Uma dessas terapias consiste em introduzir o gene p53 em tumores nos quais ele não existe ou está alterado, para restaurar a produção dessa proteína na célula. Também estão sendo investigadas maneiras de prevenir que genes Bcl-2 hiperativos produzam essa outra proteína.

A apoptose e as doenças

A morte celular programada faz parte de diversos processos vitais, como o desenvolvimento embrionário, o controle de tumores e a regulação de populações de células do sistema imune. Alterações nos genes responsáveis pela autodestruição podem ser desastrosas. Por ser indispensável à vida, a morte da célula deve seguir um plano meticuloso. Qualquer distúrbio de sua regulação (tanto o excesso quanto a insuficiência) pode provocar uma variedade de doenças.

A apoptose excessiva pode causar doenças neurodegenerativas (como o mal de Alzheimer e o mal de Parkinson), lesões secundárias após isquemia (bloqueio de circulação do sangue), retinite pigmentosa (uma causa de cegueira) e osteoporose (perda de massa óssea). Certas infecções também podem levar à apoptose excessiva: no mal de Alzheimer, os neurônios parecem cometer suicídio precocemente, o que resulta em demência progressiva e irreversível, por perda da cognição e da memória.

Em ataques cardíacos por isquemia, o bloqueio sangüíneo leva à necrose as células que dependem do vaso afetado. Mas a destruição não termina aí: células próximas da área afetada também morrem, mais lentamente, e sua aparência sugere a ocorrência de apoptose. Parece que o conteúdo tóxico das primeiras células mortas, quando não destrói as células vizinhas por necrose, as leva ao suicídio.

Infecções por bactérias e protozoários também podem provocar a apoptose. Bactérias como Shigella flexneri e espécies de Salmonella, causadoras de disenterias, invadem as células e liberam as proteínas IpaB (S. flexneri) e SipB (Salmonella), que ativam a caspase 1 e levam à autodestruição. O protozoário Trypanosoma cruzi, causador da doença de Chagas, induz apoptose em algumas das células que infecta (não em todas), embora não se conheça o processo em detalhes. Resultados preliminares de estudo recente do grupo de um dos autores (Horta) indicam que macrófagos infectados em laboratório pelo protozoário Leishmania amazonensis, causador de um tipo de leishmaniose, mostram diminuição do conteúdo, fragmentação "em escada" do ADN e condensação de cromatina, eventos típicos da apoptose.

Já a ausência de apoptose, em que a célula "esquece" de morrer, pode levar a doenças auto-imunes (em que o sistema imune ataca o próprio organismo), infecções viróticas prolongadas ou tumores (como no câncer). As doenças auto-imunes podem ser geradas por falhas no programa de morte (ainda no timo) de células T que reagem com substâncias do próprio organismo, ou mesmo após uma reação de defesa a certos componentes externos muito semelhantes aos internos.

Infecções viróticas também podem se alongar pela ausência de apoptose. As células invadidas por vírus com freqüência param ou reduzem a síntese das próprias proteínas para fabricar as dos invasores. Em geral, isso bastaria para levar à apoptose muitas células, mas alguns vírus inibem o processo. O vírus Epstein-Barr, agente da mononucleose e associado a cânceres linfáticos, produz proteínas parecidas com a Bcl-2 (inibidora de apoptose) e moléculas que induzem maior produção dessa proteína na célula. Outros inativam ou destroem a p53 (indutora da apoptose), como o vírus do papiloma, principal causa do câncer de colo do útero. O vírus da varíola bovina produz uma proteína que impede a cascata de caspases. O conhecimento dessas estratégias está permitindo a criação de novas drogas, que bloqueiam a ação do vírus.

Na Aids, a indução de apoptose em células sadias contribui para a deficiência do sistema imune que caracteriza a doença. O vírus da Aids (HIV) infecta basicamente os linfócitos T "auxiliares", usando como porta de entrada a proteína de superfície CD4. A "chave" que se encaixa no CD4 e abre essa porta é a proteína virótica gp120. Pessoas com Aids perdem grande parcela desses linfócitos, mas a maioria dos que morrem não parece estar infectada, e foi provado que muitos morrem por apoptose. Estudos recentes sugerem que a gp120 também presente no sangue dos portadores do HIV, ativaria o suicídio de células não-infectadas ao ligar-se ao CD4. Interações entre as proteínas Fas e FasL, cuja produção aumenta durante a infecção, fariam o mesmo. Os linfócitos T citotóxicos (mesmo não tendo a CD4) também são levados ao suicídio, pois dependem de fatores de crescimento derivados dos auxiliares para evitar o processo.

Essa é uma pequena amostra de como uma falha mínima no programa de morte que toda a célula carrega pode levar a uma doença e, às vezes, à morte do indivíduo. Mas é suficiente para justificar todo o esforço realizado para que cada participante, cada etapa e cada arma do misterioso suicídio celular sejam revelados. Qualquer descoberta é importante para a criação de novas terapias e métodos de prevenção, que poderão evitar ou tratar com sucesso inúmeras doenças hoje incuráveis.

APOPTOSE INSUFICIENTE

1. CÂNCER

Linfomas foliculares

Carcinomas com mutação de p53

Tumores dependentes de hormônios

Câncer de mama Câncer de próstata

Câncer de ovário

2. DOENÇAS AUTO-IMUNES

Lúpus eritematoso sistêmico

Glomerulonefrite imune

3. INFECÇÕES VIRÓTICAS

Herpesvírus

Poxvírus

Adenovírus

APOPTOSE EXCESSIVA

1. AIDS 2. DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

Doença de Alzheimer

Doença de Parkinson

Esclerose lateral amiotrópica

Retinite pigmentosa

Degeneração cerebelar

3. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS

Anemia aplástica

4. LESÕES ISQUÊMICAS

Infarto do miocárdio

Acidente vascular cerebral

5. DOENÇAS DO FÍGADO INDUZIDAS POR TOXINAS

Álcool

In: Ciência Hoje, vol.25, nº150, jun.1999. Maria de Fátima Horta, Departamento de Bioquímica e Imunologia, Universidade Federal de Minas Gerais. John Ding-E Young, Universidade de Rockefeller, Nova York, Estados Unidos

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Bibliografia: