Em 1972, o australiano John Kerr e os colaboradores escoceses Andrew Wyllie e Alastair Currie descreveram os diferentes aspectos das células na morte programada e na patológica. Para distingui-los, batizaram o primeiro de "apoptose", em oposição à necrose. Em grego arcaico, a palavra apoptose significa "o ato de cair", como caem as pétalas das flores e as folhas das árvores no outono, e foi escolhida porque sugere perdas (a morte celular, no caso) benéficas, necessárias ao bom funcionamento e à sobrevivência do organismo.

Após outros estudos, os cientistas sugeriram que a morte celular programada ocorre não só durante o desenvolvimento, mas também em organismos maduros, ao longo da vida. Também sugeriram que na apoptose, ao contrário do que acontece na necrose, a célula participa da própria destruição, e que poderia haver ligação entre a ativação do suicídio celular e doenças degenerativas (como o mal de Alzheimer) e entre sua inibição "incorreta" e doenças replicativas (como o câncer).

Uma característica marcante é que a apoptose é "silenciosa". Não há, como na necrose, o "alvoroço" da inflamação. Em geral, as células apoptóticas são as reconhecidas por macrófagos (um tipo de glóbulo branco presente em todos os tecidos) e ingeridas antes que se desintegrem. Isso evita o derrame do conteúdo celular e, assim, não há inflamação e lesão do tecido, garantindo o seu funcionamento normal.

Fato interessante é que certas células apoptóticas não são removidas logo, continuando no local às vezes por toda a vida. É o caso dos queratinócitos, células da camada externa da pele. Ao migrar de camadas mais profundas para a superfície, eles morrem por apoptose, mas no processo substituem seu conteúdo pela proteína queratina e ganham uma "capa" impermeável. Assim, a camada protetora mais externa da pele é feita de células mortas, descamadas e trocadas por outras a cada 21 dias, em média. O cristalino (a lente) dos olhos também é formado por células mortas, que substituíram a maior parte de seu citoplasma por proteínas denominadas cristalinas.

As idéias inovadoras geradas pelo grupo de Kerr no início da década de 1970 passaram despercebidas por mais de uma década, até que suas previsões começaram a ser confirmadas. Hoje, inúmeros cientistas pesquisam a apoptose e, embora muitas questões continuem sem resposta, vários princípios básicos já foram descobertos.

As "armas" usadas pelas células

Certas proteases, recentemente chamadas de caspases (nome derivado de cisteína-protease que cliva — "corta" — após resíduos de ácido aspártico) têm papel central na apoptose, em todo o tipo de célula e em todo o organismo multicelular já estudado. A primeira enzima dessa família descrita em mamíferos foi a ICE (interleukin-1b converting enzyme), hoje caspase 1. O que levou à identificação da ICE foi sua função de ativar a interleucina-1b, proteína importante no sistema imune, mas depois ela atraiu maior atenção por seu papel na apoptose.

Outras enzimas, com características semelhantes, foram identificadas depois: a família já tem quatorze integrantes. De início, atribuiu-se à caspase 1 um papel primordial na apoptose, mas estudos recentes, com camundongos "nocautes" para essa enzima (que não a produzem), mostraram que várias formas de apoptose ocorrem na sua ausência. Em alguns casos, no entanto, a caspase 1 é preponderante. Uma caspase pode clivar outras e esse "corte" parece ser essencial à ativação dessas enzimas. Ao ser ativada, uma caspase iniciadora cliva outras, em seqüência, até gerar uma caspase executora. Esta destrói proteínas essenciais à célula, ativa proteínas tóxicas ou destrói proteínas que protegem a célula da apoptose. Todos os casos levam à morte celular.

Vários experimentos em laboratório sugerem uma hierarquia na ativação das caspases, mas essa hierarquia e as caspases envolvidas podem diferir, dependendo do modo de indução da apoptose. A caspase 8 ou a caspase 10, dependendo do tipo de estímulo que a célula recebe, são fortes candidatas a caspases iniciadoras, e há indícios de que, em geral, a ativação da caspase 3 e da caspase 7 precede a ativação da caspase 6 (caspases executoras).

Decifrando o programa letal

Na grande maioria das células em apoptose observa-se a destruição do material genético, o ácido desoxirribonucléico ADN. Células eucariotas (com ADN contido em núcleo limitado por membrana) têm cromossomos formados por unidades repetitivas, os nucleossomas. Antes da morte da célula, o ADN é cortado por enzimas (endonucleases) em regiões específicas entre os nucleossomas. Como cada unidade dessas tem cerca de duzentos pares de bases (nucleotídeos), os fragmentos de ADN gerados têm esse número de pares de bases ou múltiplos dele.

Assim, se o ADN de uma célula apoptótica for analisado por eletroforese, técnica que separa os fragmentos por tamanho, será vista uma "escada" na qual os "degraus" indicam o tamanho de fragmento: duzentos pares de bases, quatrocentos, seiscentos etc. A presença dessa "escada" é usada como uma marca da apoptose, embora ainda haja controvérsia sobre se todas as células em apoptose sofrem fragmentação do ADN.

Várias proteínas são apontadas como "alvos" das caspases, mas ainda não foi estabelecida uma relação direta entre o corte dessas proteínas e a morte celular. O primeiro vínculo entre a ação de uma caspase e o corte do ADN foi constatado há pouco. A caspase 3 corta uma proteína (ICAD, de inhibitor of caspase-activated ADNse) normalmente ligada a uma endonuclease (CAD) no citoplasma, ativando essa enzima, que entra no núcleo e começa a cortar o ADN. Outra relação direta já identificada é o corte, também pela caspase 3, da gelsolina, proteína ligada aos filamentos de actina (parte do citoesqueleto, que mantém a estrutura normal da célula). Esse corte danifica os filamentos e a célula perde sua forma, o que leva à apoptose.

 

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